Wenn es primär um Platzgewinn geht, würde ich als erstes den Ordner SysBckup leermachen. Da liegen Duplikate diverser DLL's sozusagen als Sicherheitskopien rum.
Ein weiterer Kandidat ist auch der Ordner Windows/Help. Die windowseigenen Help-Dateien benutzt doch ohnehin kaum ein Mensch.
Weitere Platzfresser sind nach meiner Erfahrung Font-Dateien (*.ttf).
Am besten nur die Standardfonts installiert lassen, die man wirklich braucht. Vorsicht, die Datei Marlett.ttf ist für den Betrieb von Windows unbedingt erforderlich, da sie keine Schriftdatei im eigentlich Sinne ist, sondern einige Windowssymbole im TTF-Format enthält (z.B.: die Symbole rechts oben in den Fenstern).
Weiterhin kannst Du die Dateien Progman.exe und Winfile.exe löschen, falls Du die nicht verwendest.
Mit den DLL's im Systemverzeichnis ist das so eine Sache. Du kannst Dein System mal mit dem Tool "Clean System Directory" durchscannen. Das meldet Dir dann, welche DLL's mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht mehr von einem Programm genutzt werden und verschiebt diese erstmal in ein Backup-Verzeichnis. Da würde ich die dann eine Zeitlang drinstehen lassen und wenn das System immer noch sauber läuft löschen.
Und ein Tool um Dateiduplikate auf der Platte zu finden (z.B. Cleansweep) wäre auch nicht schlecht. Manche DLL's sind mehrfach installiert, z.B. im Installationsverzeichnis eines Programmes + im Windows-Verzeichnis + im System-Verzeichnis. Falls die dann auch noch die gleiche Version haben, kannst Du alle bis auf die im System-Verzeichnis löschen.